机体生命活动需要能量，这些能量由腺苷三磷酸(ATP)提供。人体中的ATP可以通过糖酵解和氧化磷酸化两种途径产生。糖酵解是在无氧条件下，葡萄糖分解产生能量的方式，其产生ATP的量很少；而在有氧条件下，机体通过氧化磷酸化途径能够产生大量ATP供生命活动之需。因此，氧对地球上绝大多数生物的生命活动不可或缺。

上世纪90年代开始，美国医学家威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.)、英国医学家彼得·拉特克利夫(Sir. Peter J. Ratcliffe)和美国医学家格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)3位科学家在细胞感知和适应氧含量变化的机制方面做出了卓越的贡献，获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。本文对细胞感知和适应氧气变化的机制及其关键因子——低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor， HIF-1)在生理和病理方面的作用进行概述。

1 氧感知机制及其关键因子HIF1

氧感知机制揭示了在不同的含氧环境下，人体为适应环境所做出的一系列调节。该机制围绕着一个关键因子——HIF-1展开。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β构成的异二聚体。HIF-1β属组成型表达的亚基，在细胞内稳定存在，而HIF-1α则以氧依赖的方式表达。在常氧条件下，HIF-1α在脯氨酰羟化酶的作用下发生羟化作用，并被抑癌因子V(H)L识别和结合，结合了V(H)L的HIF-1α随即被泛素化而降解。在这个过程中，氧气的浓度可以限制羟基化反应的速率，从而调节HIF-1α的积累： 在缺氧条件下，HIF-1α不被降解，积累的HIF-1α进入核内，与HIF-1β结合形成二聚体后与靶基因上的缺氧反应元件(hypoxia response element， HRE)结合，在组蛋白乙酰转移酶p300等转录共激活蛋白的参与下，调节低氧条件下的相关基因表达，最终实现细胞对低氧条件的适应[1]。

2 HIF1调节的生理和病理反应

细胞的氧感知通路与多种生理或病理过程密切相关，特别是HlF-1作为转录因子，可调控多种基因的表达，调节相应的生理或病理反应。

2.1 介导糖酵解相关酶的产生，加强非氧ATP的生成 氧是线粒体呼吸电子传递链的电子受体，在氧供应充足的条件下，机体主要通过有氧氧化供能。氧供应不足时，通过糖酵解可提供一部分急需能量，HIF-1是介导低氧条件下能量产生通路转换的重要因子。丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)、葡萄糖转运体(Glut-1)、及乳酸脱氢酶A(LDHA)等多种参与糖酵解的酶都已被证明是HIF-1介导产生的下游因子。其中，PDHK可通过磷酸化丙酮酸脱氢酶来抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶A，从而阻断氧化磷酸化过程，抑制氧的消耗；Glut-1能加强细胞中葡萄糖的转运，为糖酵解提供底物;糖酵解相关酶的表达，既可以保证低氧条件下的能量消耗，同时又可以保护细胞不过度分解代谢。例如，早期胚胎在缺氧环境下的HIF-1可以介导激活与糖酵解有关的靶基因和与葡萄糖载体有关的靶基因，如醛缩酶A和C基因、磷酸丙糖异构酶基因、GLUT1、GLUT3等，使组织摄取和利用葡萄糖的能力增强，保证缺氧环境下胚胎细胞的能量供应[2]。肿瘤细胞如肝癌、乳腺癌等细胞的快速增长需要持续的氧气和营养供应，HIF-1通过调节GLUT1、GLUT3以及糖酵解酶类基因等的表达，提高细胞的糖酵解水平，使肿瘤细胞利用葡萄糖的能力增强，为肿瘤在缺氧条件下提供足够的营养[3]。

2.2 介导促红细胞生成素(EPO)基因表达，提高血液载氧能力 EPO是红细胞生成的主要调节物，主要由肾脏和肝脏，特别是肾脏产生。HIF-1介导了EPO的氧依赖性调控。缺氧、贫血、肾血流减少等任何引起肾氧供应不足的因素，都会引起肾皮质肾小管周围的间质细胞产生HIF-1， HIF-1与EPO基因3′端缺氧应答原件的增强子结合，促进EPO表达[4]。EPO与骨髓造血细胞上的相应受体结合，通过促进红系祖细胞的有丝分裂、激活血红蛋白特异基因的表达、抑制晚期红系祖细胞的凋亡以及促进网织红细胞的增殖和释放等机制，诱导红细胞大量增殖，增加机体的携氧能力，从而缓解缺氧带来的一系列不良反应。生活在平原地区的人进入高原环境后体内红细胞数量增加，就是HIF-1介导的EPO表达所致的生理适应性反应。但在高原慢性缺氧条件下HIF-1被显著上调，细胞对低氧环境的耐受性增强，若导致红细胞的过度代偿性增生，会使血液黏滞度增高，血流减慢，从而引起全身各器官组织灌流减少，加重组织缺氧，造成高原红细胞增多症的发生等病理现象。

2.3 介导血管生成因子基因表达，促进血管生成 在缺氧条件下，HIF-1可激活下游生成血管的基因，如血管内皮生长因子(VEGF)、Flt-1、血小板源性生长因子(PDGF)等的表达，促进血管生成。在血管内皮细胞和原发性肝癌组织等细胞中，VEGF皆有表达。VEGF基因促进VEGF mRNA的表达增加，使局部的VEGF含量增多。VEGF是一种最直接的血管内皮细胞促分裂素，它与受体结合后可以发挥一系列促进血管生成的生物学功能，如选择性增强血管内皮细胞的有丝分裂、刺激内皮细胞增殖；升高血管尤其是毛细血管的通透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外基质中，为细胞的生长和毛细血管的建立提供营养；产生血管基底膜分解所需要的蛋白酶及特定的整合素，促进内皮细胞的增殖和迁移并抑制其凋亡等[5]。人类妊娠的早期胚胎发育是在缺氧的环境中进行的，HIF-1通过激活下游VEGF基因刺激血管的生成，可减轻早期胚胎发育中的缺氧状况，为胚胎细胞的增殖获得足够的氧和营养物质提供保障。血管生成也是实体性肿瘤生长和转移的必要条件，肿瘤细胞(或含间质细胞)可分泌多种血管生成因子参与调节血管生成,其中以VEGF的作用最为突出。VEGF的表达可促进恶性肿瘤的生长、浸润和转移,使肿瘤细胞在适应缺氧、能量代谢、肿瘤血管生成及转移中起重要作用[6]。因此，HIF-1介导的低氧条件下有氧代谢向糖酵解的代谢通路转换，只能在短时间内保障缺氧组织细胞的代谢，不足以满足其长期需要；而对于如胚胎和肿瘤等快速生长的组织，HIF-1还通过诱导VEGF基因表达促进血管生成，使组织从根本上适应机体的低氧条件。

文章来源：《中国应用生理学杂志》 网址: http://www.zgyyslxzz.cn/qikandaodu/2021/0728/543.html

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